国外干法制粒机的观察和探讨

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　　摘要：以德国Alexanderwerk公司设计的WP120Pharma干法制粒机为例，介绍了国外干法制粒设备的理念和技术，可为国内相关单位借鉴。

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　　随着质量源于设计(QualitybyDesign)的理念不断深入，药品生产工艺研发和中试也越来越受到制药行业的重视，旨在解决药品生产工艺在从实验放大到批量生产的过程中普遍存在诸多问题的现状。

　　干法制粒相较于传统湿法制粒，具备将粉体原料直接制成满足用户要求的颗粒状产品，无需任何中间体和添加剂，造粒后产品粒度均匀，堆积密度显著增加，不仅控制污染，又减少粉料和能源费，改善物料外观和流动性，便于贮存和运输，可控制溶解度、孔隙率和比表面积等诸多优点，尤其适用于湿法混合制粒、一步沸腾制粒无法作业的物料。

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　　正是基于以上两点，德国Alexanderwerk公司设计出了一种新型的、适用于研发实验和中试用的WP120Pharma干法制粒机，能够广泛用于药品研发部门或小批量生产，如图1所示。

　　1设备特性

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　　由于在药品研发或中试过程中，为节约成本，生产批量通常相对比较小，这点在某些成本高昂的生物药品上体现得更为明显。而WP120Pharma干法制粒机的最小处理批量仅为5g/批，并具备在连续生产情况下制粒8～40kg/h，这使得该设备能完全符合药品研发和中试的要求。

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　　此外，研发或中试中需频繁更换品种，而该设备采用的压辊悬臂式安装使得不同品种间的设备拆卸和清洗变得十分简便。针对研发实验或中试要求设备具备一定的移动性和灵活性，该设备则被设计为可移动单元，并将控制和操作面板直接集成在设备上(如图2所示)，以便能够在不同使用地点快速投入生产。

　　除以上特性之外，WP120Pharma的设计满足了医药工业的法规和技术要求：(1)制粒装置和动力装置在空间上相分离；(2)压辊垂直排列消除了重力影响；(3)设备设计符合cGMP；(4)两级筛分制粒系统，保证制出符合要求的颗粒；(5)采用医用级不锈钢制造；(6)所有非金属材料符合FDA相关要求；(7)自动化PLC；(8)可选功能：在线清洗；(9)可选功能：电子记录(符合21CFRPart11中相关要求)；(10)可选功能：隔音装置；(11)可按照需要客户需求标准(URS)进行设计。

　　2结构和原理

　　2.1结构

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　　WP120Pharma干法制粒机主要分为制粒装置和动力装置，两部分在空间上完全隔离。制粒装置又主要分为8个模块(如图3所示)：①为进料斗；②为螺杆进料系统；③为压制单元，压辊；④为预压制单元；⑤为取样口；⑥为两级筛分制粒系统；⑦为取样口；⑧为颗粒出口。

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　　该设备不同于常规制粒机，增设⑤和⑦两个取样口正是考虑到药品研发或中试中工艺参数分析时频繁和多处取样的需求。

　　2.2制粒工作原理

　　2.2.1辊压

　　干法制粒过程中辊压过程的基本原理非常简单，干粉状或微细晶体状原料被压辊挤压成薄片，并且薄片的质量决定了最终颗粒的质量。

　　普通干法制粒机的辊压压力和压辊的间隙是相对固定的，并不能考虑到不同物料以及同一物料不同批之间的差异性。而WP120Pharma干法制粒机使用了最新辊压控制技术，该设备的控制设备能够调节不同物料以及同一物料不同批之间的任何物理性质的波动(如局部的不均匀)，使得干法制粒的工艺参数(如处理量、片状密度、辊压压力、速度等)能够被精确、重复地调整，从而高效地生产出高质量的颗粒。

　　此外，在该设备的进料和辊压处理过程之间有明确的、模块化的分离，螺杆进料系统②直接将粉末送至压辊③，使得辊压过程不会影响螺杆进料系统的初步压制过程，如图4所示。

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　　2.2.2制粒

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　　颗粒通常有相应的粒径要求，一般以上下限的形式表示，超过规定粒径的和粒径不足的颗粒均不符合要求。而在经过辊压处理后，预压的薄片明显要大于最终颗粒的尺寸上限，只有再经过制粒系统的粉碎才可生产出最终颗粒。而且，最终颗粒的下游处理工序(如压制成片剂)要求颗粒的粒径波动控制在一个较小的范围内。

　　针对这一问题，WP120Pharma的制粒系统采用两级对角线设计，第一级为预制粒装置，第二级为最终制粒装置，通过控制系统分别对两级制粒系统的调节从而生产出粒径相对稳定的颗粒。如图5所示。

　　3更适合GMP

　　从消费者角度出发，纯净是药品最重要的属性；从制药厂商的角度来看，设备在功能上应当具备一定的灵活性，特别是实验或中试用设备。WP120Pharma干法制粒机满足以上两个要求——洁净和功能灵活。首先，WP120Pharma为完全密闭的干法制粒系统，可以减少生产过程中的粉尘污染，从而降低污染和污染的风险；其次，该设备采用了模块化设计，整个制粒装置完全可以只需使用少量工具即可拆卸，便于对所有模块单元进行清洗，并且可以方便地更换其中的螺杆和压辊以适应不同的制粒任务。

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　　4结语

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　　目前，WP120Pharma已被广泛应用于实验室或中试工厂中，用于测定随后大批量生产中的工艺参数。在该设备上测定的工艺参数能够轻松地放大到大型机器中，如Alexanderwerk制造的WP200Pharma。可以说，WP120Pharma是目前药品研发或中试中理想的实验用干法制粒机。